Dopo la laurea in giurisprudenza s’iscrisse all’Accademia d’Arte Drammatica e nel ’45 esordì in teatro che lo portò a collaborare con due pilatri come Eduardo De Filippo e Orazio Costa, che per lui sarà sempre riconosciuto come il suo maestro. Oltre al teatro Nino si mosse in tutti gli ambiti dello spettacolo, dal varietà al doppiaggio, dalla televisione alla radio.
Il suo esordio nel cinema nel 1949 con “Torna a Napoli” di Domenica Gambino non fu memorabile, ma non si perse d’animo e il successo arrivò alla fine degli anni ’50 con la sua vasta varietà di personaggi che rappresentavano i vizi e le virtù dell’Italia di quel periodo.
Nino Manfredi morì a Roma il 4 giugno 2004.